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安尼可派安普利单抗|疗效更好更安全的新型PD-1单抗

来源:康方生物Akeso 2022-11-04 22:40:29

优异的临床结果来自于优化的药物结构CNm帝国网站管理系统

派安普利单抗优化的抗体结构是其优异临床结果的基础。派安普利单抗是目前唯一采用 IgG1 亚型并进行 Fc 段改造的新型 PD-1 单抗,不仅完全去除了ADCC[1]和CDC[2]效应,还完全去除了ADCP[3]效应并且降低了ADCR效应。CNm帝国网站管理系统

这些效应从何而来,对免疫治疗有哪些影响呢?我们一起来看下。CNm帝国网站管理系统

单克隆抗体药物是目前抗肿瘤免疫治疗中常用的一类治疗药物,比如 PD-1 单抗、PD-L1 单抗和 CTLA-4 单抗。一个完整的单克隆抗体主要采用免疫球蛋白骨架,包含 Fab 段(靶点结合区域)和可结晶区 Fc 段(效应功能区域)两部分。CNm帝国网站管理系统

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图3:单克隆抗体结构CNm帝国网站管理系统

其中 Fc 段可以与一些免疫细胞上的 Fc 受体结合,引发诸如 ADCC、ADCP 和 ADCR 等效应;还可以与补体系统 C1q 蛋白结合,引发 CDC 效应。由于这些细胞效应主要来自抗体的 Fc 段与免疫系统其他成分的结合,也被称为抗体的 Fc 效应,具体见表4。CNm帝国网站管理系统

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表4:Fc效应全称和缩写CNm帝国网站管理系统

三、Fc 效应有何影响

在一些抗肿瘤的治疗中,单克隆抗体药物可以通过 ADCC/ADCP/CDC 这些效应对肿瘤细胞进行有效的杀伤。但在 PD-1 单抗的治疗中,药物的靶细胞为 T 细胞,所以 ADCC/ADCP/CDC 效应反而会造成T细胞的损耗,这也是目前 PD-1 单抗优化工作中需要重点考虑的部分。CNm帝国网站管理系统

除了这三个主要效应外,ADCR 的作用也不容小觑。在外周血单核细胞和巨噬细胞中,ADCR 效应可以促进 IL-6(白介素6) 和 IL-8(白介素8)等炎症细胞因子的表达[4]。有研究发现,患者血清 IL-8 水平升高与 PD-1 单抗疗效降低相关。此外,PD-1 单抗有可能使患者体内的 IL-6 水平升高,增加免疫相关性不良反应[5]。并且,IL-6 也和细胞因子释放综合征(CRS),也就是我们常说的细胞因子风暴有关,严重情况可以危及生命。CNm帝国网站管理系统

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图5:Fc效应主要作用CNm帝国网站管理系统

研究报道,一位肉瘤患者在接受 PD-1 单抗治疗后,出现了发烧、脑病、低血压、缺氧、肝功能受损和凝血功能障碍等特征,医生诊断为严重的 CRS,给予了针对性的 IL-6 抗体和激素治疗后,患者的情况明显好转[6]CNm帝国网站管理系统

四、如何减少这些 Fc 效应

从上面关于抗体Fc效应的讨论中我们可以发现,理想的PD-1单抗应该消除Fc效应,这也是PD-1单抗强效和安全的基础。而未经改造的IgG4亚型PD-1单抗,仍然具有弱ADCC、较强的ADCP和ADCR效应,相应地会影响其治疗效果和安全性。CNm帝国网站管理系统

派安普利单抗是目前唯一采用 IgG1 亚型并进行 Fc 段改造的新型 PD-1 单抗,在重链Fc端利用基因工程技术进行氨基酸突变,形成Fc silencing,消除与Fc受体结合的能力。从结果来看,这样的改造一方面完全去除 ADCC/ADCP/CDC 效应,显著减少效应 T 细胞耗损。CNm帝国网站管理系统

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图6:派安普利单抗对比其他免疫球蛋白、PD-1抗体和阴性对照,ADCC/ADCP/CDC 效应均为阴性水平CNm帝国网站管理系统

另一方面,Fc 段改造降低 ADCR 效应,减少 IL-8 的释放,进一步增强免疫疗效。此外,ADCR 效应的降低还意味着 IL-6 的释放减少,从而减少免疫相关不良反应,表现为临床数据上安全性的提升。CNm帝国网站管理系统

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图7:派安普利单抗对比其他免疫球蛋白和PD-1抗体,IL-8和IL-6水平明显降低CNm帝国网站管理系统

据了解,派安普利单抗已于去年5月向国家药品监督管理局 (NMPA) 新药审评中心 (CDE) 提交了上市申请,有望近期获批,让更多人看到我们中国的药物研发已经不仅是“ me too ”,更是“ me better ”。CNm帝国网站管理系统

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参考文献CNm帝国网站管理系统

[1]Antibody‐dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC). https://doi.org/10.1002/9780470015902.a0000498.pub2CNm帝国网站管理系统

[2]Complement Dependent CytotoxicityCNm帝国网站管理系统

https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/complement-dependent-cytotoxicityCNm帝国网站管理系统

[3] Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis by Macrophages is a Novel Mechanism of Action of Elotuzumab. DOI: 10.1158 / 1535-7163.MCT-17-0998CNm帝国网站管理系统

[4] Modulation of antibody-dependent cytokine release using Fc engineering. DOI: 10.1158 / 1538-7445.AM2015-638CNm帝国网站管理系统

[5] Combined Blockade of IL6 and PD-1/PD-L1 Signaling Abrogates Mutual Regulation of Their Immunosuppressive Effects in the Tumor Microenvironment. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-0118CNm帝国网站管理系统

[6] Severe cytokine release syndrome in a patient receiving PD‐1‐directed therapy.https://doi.org/10.1002/pbc.26642CNm帝国网站管理系统

[7] Yuqin Song, et al. 2021 ASCO,Abstract.NO.:7529CNm帝国网站管理系统